In Winnetou I geht es um die Entstehung der legendären Freundschaft zwischen dem jungen deutschen Ingenieur Old Shatterhand (bürgerlich Karl) und dem Apachen-Häuptlingssohn Winnetou. 

Die Great Western Railway baut eine Eisenbahnstrecke durch das Land der Apachen. Der skrupellose Gangster Santer sorgt dafür, dass die Trasse entgegen der ursprünglichen Planung mitten durch das Stammesgebiet verläuft, um die gesparten Baukosten zu unterschlagen.
Vom Feind zum Freund: Karl reist als Vermesser in den Wilden Westen und wird dort aufgrund seiner Schlagkraft „Old Shatterhand“ genannt. Zunächst stehen er und die Indianer auf verschiedenen Seiten. Durch seinen Mut und die Rettung Winnetous vor dem Marterpfahl der Kiowas verdient er sich schließlich den Respekt der Apachen.

Die Geschichte endet mit einem dramatischen Showdown gegen Santer. Dabei werden Winnetous Vater Intschu-tschuna und seine Schwester Nscho-tschi, die sich in Old Shatterhand verliebt hat, von Santers Bande ermordet. Winnetou wird daraufhin der neue Häuptling der Apachen.